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2021年10月22日，由中華醫學會北京分會、北京協和醫院主辦，北京協和醫院、中華醫學會北京分會繼續教育部、中國優生科學協會出生缺陷預防專業委員會承辦的“1921～2021百年協和”暨“第五屆中國母胎醫學大會”在北京科技會堂正式開幕。會議聚焦母胎醫學領域的前沿進展，國內外母胎醫學領域的專家通過學術報告、主旨演講、專題討論等形式進行了深入的討論與交流母胎醫學的發展在維護孕產婦安全、保障健康新生兒出生、促進婦幼健康以及全生命週期健康中發揮著重要的作用。出生缺陷防治是母胎醫學的核心內容，也是本次會議重點討論的主題之一。10月22日上午，雲南省第一人民醫院朱寶生教授在會中分享了“出生缺陷三級防控策略及技術應用進展”，婦產科在線對該報告進行了整理，並於會後採訪到華大基因CEO趙立見先生，以期通過兩位專家在臨床實踐與技術供給兩個層面的經驗，分析出生缺陷防控的關鍵問題與基因檢測技術為之帶來的改變。
出生缺陷防治，需要關註三個發力點日本淑女剋星精華素 日本興奮劑必利吉 藍P 德國必邦 威而鋼 印度必利勁 一炮到天亮 Goodman增大丸 GHB FM2 安眠藥 迷姦藥
我國是一個出生缺陷“大國”，每年新發的出生缺陷病例高達90萬。染色體病、遺傳代謝病、地中海耳聾等常見的出生缺陷疾病嚴重影響出生人口質量。在5歲以下兒童死亡原因中，出生缺陷佔1/5以上的比例，防控形勢嚴峻。朱寶生教授會中進行專題報告
朱寶生教授強調，出生缺陷防治需要著力於孕前、產前和新生儿期三個階段，通過實施孕前優生健康檢查、產前篩查和新生兒疾病篩查等三級預防策略，減少出生缺陷和先天性殘疾的發生。
隨著“三胎政策”的放開，高齡孕產婦的比例日益增長，加大了出生缺陷防控的難度。儘管防控形勢嚴峻，基因檢測技術的應用卻為臨床增添了力量。
華大基因CEO趙立見先生在接受婦產科在線採訪時表示，華大基因一直致力於將基因組學技術應用到出生缺陷的三級防控體系中。企業能夠提供的基因檢測技術服務涵蓋了從孕前、孕期、新生儿期到嬰幼儿期這四個關鍵時期的出生缺陷防控，使臨床能夠針對“三階段、四時期”進行出生缺陷防控的精準發力。同時，技術層面的保障也為新時期母嬰健康管理起到了保駕護航的作用。
攜帶者篩查，助力一級預防精準高效
嚴重遺傳病是普通人難以承受之痛，其不僅使患兒遭受疾病痛苦，也給患兒家庭和社會帶來了巨大的精神和經濟負擔。在導致出生缺陷的遺傳因素中，單基因遺傳病的比例佔22.2%。隱性單基因遺傳病是年輕育齡女性生育的主要風險，其防控意義不亞於唐氏綜合徵。以重型β地中海貧血為例，按照每年出生1600萬新生兒計算，每年新增重型β地中海貧血約1500例，而1名重型地中海貧血患兒的疾病負擔則高達480萬元。
單基因遺傳病攜帶者篩查是防控單基因遺傳病的關鍵，基於NGS技術，攜帶者篩查可以做到使重型地貧“零出生”。朱寶生教授認為，達到“零出生”需要注意臨床應用過程中的三個問題：①夫妻一方NGS地貧篩查陰性者無風險，血常規無小細胞低色素時更保險；②發現一方是攜帶者時，需要做配偶的NGS地貧篩查和血常規；③夫婦雙方均有同型珠蛋白的基因突變，才需要做胎兒的地貧產前基因診斷。劉俊濤教授&趙立見先生主持專題報告
國際上認可的、包括共識中提到攜帶者篩查，更多的是一種擴展性攜帶者篩查(ECS) 的概念。ECS是指不針對特定人群和地域，一次檢測可以同時篩查多種單基因遺傳病的篩查技術。作為攜帶者篩查，ECS比單病種篩查更有必要性，臨床應用價值也更為廣泛。
雖然ECS可同時篩查多種疾病，但篩查的疾病並非越多越好，發揮技日本淑女剋星精華素 日本興奮劑必利吉 藍P 德國必邦 威而鋼 印度必利勁 一炮到天亮 Goodman增大丸 GHB FM2 安眠藥 迷姦藥術優勢的前提必然是規範化的應用。朱寶生教授表示，根據2013ACMG和2015ACOG指南推薦，建議ECS用於篩查相對常見、致死和嚴重致殘以及治療花費巨大的遺傳病，如苯丙酮尿症、甲型血友病、脊肌萎縮症等。2021年ACMG在孕前和孕期攜帶者篩查實施意見中也建議，篩查攜帶率≥1%的疾病和1/200的疾病。
孕前是ECS篩查的最佳時機，若篩查過不是攜帶者，再次生育時則不必重複篩查。但需要注意的是，應告知夫婦充分理解並重視剩餘風險。
NIPT和CNV- Seq ，打造二級預防“篩診”閉環
無創產前DNA檢測(NIPT) 是出生缺陷二級預防中的關鍵一步，其篩查的目標疾病主要是T21、T18、T13。
“三胎政策”實施後，未來一段時間內出生率可能會逐步提升，而出生率的提升對於出生缺陷三級預防中的防控技術將提出更高的要求。以NIPT為例，其價格問題曾是影響其臨床應用的一個桎梏。趙立見先生介紹說，隨著華大與國內多個省市地區政府合作的民生基因檢測項目的開展，當地孕產婦幾乎可以免費使用到這項檢測技術。費用的問題解決後，技術的整體覆蓋率得到大幅提升，這就進一步加強了出生缺陷二級預防中產前篩查的防控力度。
NIPT在臨床應用的過程中除了對目標疾病的篩查，還有更多的應用場景和意義。例如，對技術進行升級後，NIPT能夠檢測出一些經產前診斷確認的性染色體數目異常和其他染色體數目異常，對某些致病性拷貝數變異(染色體微缺失/微重複) 也具有一定的識別率。
“量變”勢必推動“質變”。趙立見先生直言，“三胎政策”與“民生項目”帶來的量變的同時也使技術供給側加速了對技術的升級。大量育齡或高齡孕產婦發生出生缺陷的致病原因相對複雜，僅僅依靠NIPT技術可能無法做到復雜病因的早期發現。為了更好的解決臨床需求，華大將NIPT技術升級後其對胎兒染色體異常和染色體缺失/重複綜合徵已能夠實現全面、精準的篩查。此外，在加深測序深度，加強算法後，還可能偶然發現顯性遺傳的單基因病。
相關研究還顯示，NIPT在通過母親外周血分析胎兒的染色體是否正常的同時，還有提示母親孕期腫瘤風險的可能。朱寶生教授表示，NIPT+AFP用於篩查孕婦惡性腫瘤可以得到更高的檢出率，這也是NIPT的一個新的發展趨勢。AFP是孕期預防出生缺陷的一個必查指標，其與NIPT聯合應用的價值無疑是1+1>2，既帶來了額外的“收益”，又不增加費用無論NIPT、超聲或是血清學，產前篩查手段篩查出的具有高風險的病例均需要進行產前診斷。CNV-Seq是產前診斷中一項重要的診斷技術，其應用大幅提升了產前診斷的成效。
相關研究顯示，CNV-Seq提升了pCNV和LpCNV的檢出率；其可檢測CMA無法準確分析的低比例嵌合，針對複雜和微小拷貝數變異合併低比例嵌合的情況，可一次做出判斷；同時，CNV-Seq可彌補核型分析分辨率低的缺憾，檢測微小片段的缺失/重複，檢測精度達到100kb，檢測分辨率高；並且可以用於輔助提示宮內病原感染。
CNV-Seq在產前診斷中的應用與NIPT在產前篩查中的應用相輔相成，構造了出生缺陷二級預防的“篩診”閉環。
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新生兒疾病篩查，守好三級預防最後的防線
新生兒疾病篩查是出生缺陷三級預防中的最後一道防線，其價值在於防患於未然，也對出生缺陷疾病的預後有著關鍵的作用。
聽力障礙新生兒是較常見的出生缺陷，新生兒耳聾基因檢測可有效檢出新生兒遲發性與藥物敏感性聽力障礙的風險，從而避免“一針致聾”和聽力損傷下降情況發生。國內天津、河北地區已開展大規模的耳聾基因篩查，並得出了當地耳聾基因缺陷的攜帶情況，為當地的防聾、控聾工作提供了有效的指導方案，同時也為其他地區構建聾病防控體系提供了借鑒。
串聯質譜用於新生兒遺傳代謝病的篩查，具有高特異性、高靈敏度、單次實驗能夠同時檢測多種指標和多種疾病等優勢。但由於技術的特殊性，其也存在一定的技術限制，美國醫學遺傳學會建議篩查的35主要種核心疾病中有13種不能用質譜篩查。
朱寶生教授指出，對於新生兒疾病的篩查，基因檢測有其獨特的優勢，串聯質譜加新生兒基因檢測的聯合篩查可進一步降低新篩的假陰性、假陽性。全球基因組學與健康聯盟監管與倫理工作組兒科團隊也建議，高通量測序可作為當前新生兒疾病一級篩查的有效補充。
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我國是一個出生缺陷“大國”，每年新發的出生缺陷病例高達90萬。染色體病、遺傳代謝病、地中海耳聾等常見的出生缺陷疾病嚴重影響出生人口質量。在5歲以下兒童死亡原因中，出生缺陷佔1/5以上的比例，防控形勢嚴峻。朱寶生教授會中進行專題報告
朱寶生教授強調，出生缺陷防治需要著力於孕前、產前和新生儿期三個階段，通過實施孕前優生健康檢查、產前篩查和新生兒疾病篩查等三級預防策略，減少出生缺陷和先天性殘疾的發生。
隨著“三胎政策”的放開，高齡孕產婦的比例日益增長，加大了出生缺陷防控的難度。儘管防控形勢嚴峻，基因檢測技術的應用卻為臨床增添了力量。
華大基因CEO趙立見先生在接受婦產科在線採訪時表示，華大基因一直致力於將基因組學技術應用到出生缺陷的三級防控體系中。企業能夠提供的基因檢測技術服務涵蓋了從孕前、孕期、新生儿期到嬰幼儿期這四個關鍵時期的出生缺陷防控，使臨床能夠針對“三階段、四時期”進行出生缺陷防控的精準發力。同時，技術層面的保障也為新時期母嬰健康管理起到了保駕護航的作用。
攜帶者篩查，助力一級預防精準高效
嚴重遺傳病是普通人難以承受之痛，其不僅使患兒遭受疾病痛苦，也給患兒家庭和社會帶來了巨大的精神和經濟負擔。在導致出生缺陷的遺傳因素中，單基因遺傳病的比例佔22.2%。隱性單基因遺傳病是年輕育齡女性生育的主要風險，其防控意義不亞於唐氏綜合徵。以重型β地中海貧血為例，按照每年出生1600萬新生兒計算，每年新增重型β地中海貧血約1500例，而1名重型地中海貧血患兒的疾病負擔則高達480萬元。
單基因遺傳病攜帶者篩查是防控單基因遺傳病的關鍵，基於NGS技術，攜帶者篩查可以做到使重型地貧“零出生”。朱寶生教授認為，達到“零出生”需要注意臨床應用過程中的三個問題：①夫妻一方NGS地貧篩查陰性者無風險，血常規無小細胞低色素時更保險；②發現一方是攜帶者時，需要做配偶的NGS地貧篩查和血常規；③夫婦雙方均有同型珠蛋白的基因突變，才需要做胎兒的地貧產前基因診斷。劉俊濤教授&趙立見先生主持專題報告
國際上認可的、包括共識中提到攜帶者篩查，更多的是一種擴展性攜帶者篩查(ECS) 的概念。ECS是指不針對特定人群和地域，一次檢測可以同時篩查多種單基因遺傳病的篩查技術。作為攜帶者篩查，ECS比單病種篩查更有必要性，臨床應用價值也更為廣泛。
雖然ECS可同時篩查多種疾病，但篩查的疾病並非越多越好，發揮技日本淑女剋星精華素 日本興奮劑必利吉 藍P 德國必邦 威而鋼 印度必利勁 一炮到天亮 Goodman增大丸 GHB FM2 安眠藥 迷姦藥術優勢的前提必然是規範化的應用。朱寶生教授表示，根據2013ACMG和2015ACOG指南推薦，建議ECS用於篩查相對常見、致死和嚴重致殘以及治療花費巨大的遺傳病，如苯丙酮尿症、甲型血友病、脊肌萎縮症等。2021年ACMG在孕前和孕期攜帶者篩查實施意見中也建議，篩查攜帶率≥1%的疾病和1/200的疾病。
孕前是ECS篩查的最佳時機，若篩查過不是攜帶者，再次生育時則不必重複篩查。但需要注意的是，應告知夫婦充分理解並重視剩餘風險。
NIPT和CNV- Seq ，打造二級預防“篩診”閉環
無創產前DNA檢測(NIPT) 是出生缺陷二級預防中的關鍵一步，其篩查的目標疾病主要是T21、T18、T13。
“三胎政策”實施後，未來一段時間內出生率可能會逐步提升，而出生率的提升對於出生缺陷三級預防中的防控技術將提出更高的要求。以NIPT為例，其價格問題曾是影響其臨床應用的一個桎梏。趙立見先生介紹說，隨著華大與國內多個省市地區政府合作的民生基因檢測項目的開展，當地孕產婦幾乎可以免費使用到這項檢測技術。費用的問題解決後，技術的整體覆蓋率得到大幅提升，這就進一步加強了出生缺陷二級預防中產前篩查的防控力度。
NIPT在臨床應用的過程中除了對目標疾病的篩查，還有更多的應用場景和意義。例如，對技術進行升級後，NIPT能夠檢測出一些經產前診斷確認的性染色體數目異常和其他染色體數目異常，對某些致病性拷貝數變異(染色體微缺失/微重複) 也具有一定的識別率。
“量變”勢必推動“質變”。趙立見先生直言，“三胎政策”與“民生項目”帶來的量變的同時也使技術供給側加速了對技術的升級。大量育齡或高齡孕產婦發生出生缺陷的致病原因相對複雜，僅僅依靠NIPT技術可能無法做到復雜病因的早期發現。為了更好的解決臨床需求，華大將NIPT技術升級後其對胎兒染色體異常和染色體缺失/重複綜合徵已能夠實現全面、精準的篩查。此外，在加深測序深度，加強算法後，還可能偶然發現顯性遺傳的單基因病。
相關研究還顯示，NIPT在通過母親外周血分析胎兒的染色體是否正常的同時，還有提示母親孕期腫瘤風險的可能。朱寶生教授表示，NIPT+AFP用於篩查孕婦惡性腫瘤可以得到更高的檢出率，這也是NIPT的一個新的發展趨勢。AFP是孕期預防出生缺陷的一個必查指標，其與NIPT聯合應用的價值無疑是1+1>2，既帶來了額外的“收益”，又不增加費用無論NIPT、超聲或是血清學，產前篩查手段篩查出的具有高風險的病例均需要進行產前診斷。CNV-Seq是產前診斷中一項重要的診斷技術，其應用大幅提升了產前診斷的成效。
相關研究顯示，CNV-Seq提升了pCNV和LpCNV的檢出率；其可檢測CMA無法準確分析的低比例嵌合，針對複雜和微小拷貝數變異合併低比例嵌合的情況，可一次做出判斷；同時，CNV-Seq可彌補核型分析分辨率低的缺憾，檢測微小片段的缺失/重複，檢測精度達到100kb，檢測分辨率高；並且可以用於輔助提示宮內病原感染。
CNV-Seq在產前診斷中的應用與NIPT在產前篩查中的應用相輔相成，構造了出生缺陷二級預防的“篩診”閉環。
日本淑女剋星精華素 日本興奮劑必利吉 藍P 德國必邦 威而鋼 印度必利勁 一炮到天亮 Goodman增大丸 GHB FM2 安眠藥 迷姦藥
新生兒疾病篩查，守好三級預防最後的防線
新生兒疾病篩查是出生缺陷三級預防中的最後一道防線，其價值在於防患於未然，也對出生缺陷疾病的預後有著關鍵的作用。
聽力障礙新生兒是較常見的出生缺陷，新生兒耳聾基因檢測可有效檢出新生兒遲發性與藥物敏感性聽力障礙的風險，從而避免“一針致聾”和聽力損傷下降情況發生。國內天津、河北地區已開展大規模的耳聾基因篩查，並得出了當地耳聾基因缺陷的攜帶情況，為當地的防聾、控聾工作提供了有效的指導方案，同時也為其他地區構建聾病防控體系提供了借鑒。
串聯質譜用於新生兒遺傳代謝病的篩查，具有高特異性、高靈敏度、單次實驗能夠同時檢測多種指標和多種疾病等優勢。但由於技術的特殊性，其也存在一定的技術限制，美國醫學遺傳學會建議篩查的35主要種核心疾病中有13種不能用質譜篩查。
朱寶生教授指出，對於新生兒疾病的篩查，基因檢測有其獨特的優勢，串聯質譜加新生兒基因檢測的聯合篩查可進一步降低新篩的假陰性、假陽性。全球基因組學與健康聯盟監管與倫理工作組兒科團隊也建議，高通量測序可作為當前新生兒疾病一級篩查的有效補充。