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2018年9月,英國BBC揭開了一樁埋藏數十年的驚天醜聞:上世紀70年代-80年代,有近5000名血友病或其他患者,在接受英國公立醫療系統(NHS)的血液治療後,感染了艾滋病和丙肝,其中近3000人因此死亡。
NHS的這批血漿產品包含了凝血八因子,進口自美國,血漿來自美國4萬多名獻血者,其中不乏吸毒罪犯及攜帶有血液病毒的患者。
無數的無辜生命換來的,是產業升級:八因子生產商不得不將人血漿來源轉換為DNA重組來源。
血友病是人類最早發現的罕見病之一,人類已經與之鬥爭了近兩個世紀。有預測稱,2020年,全球人類凝血八因子市場規模為84億美元,且以3.0%的複合年增長率增長,預計到2027年將達到100億美元
這種藥物生產難度大、供應不足、價格昂貴。到了21世紀,更先進的血友病基因療法臨床試驗正在推進中。
得一斑窺全豹,血友病藥物開發史,也是罕見病藥物產業從無到有、從小到大的歷史。
01英國皇室病
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血友病曾被稱為“皇室病”,最早出現在英國皇室維多利亞女皇家族。
維多利亞子孫眾多,與歐洲皇室聯姻頻繁,因此血友病基因傳遍歐洲皇族。當時的德國國王、法國國王、俄國國王等都與英國皇室進行過通婚,導致整個歐洲皇室成員身上或多或少出現了“bug”。
血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血液性疾病,患者通常為男性。在醫學蠻荒年代,血友病被視為“洪水猛獸”,因為稍有磕碰,身體就會受傷出血,而且很難停下來。
發展到最後,患者身體內部也會“自發性”出血,嚴重時可能會危及生命。
在那個時代,即便是皇室,面對血友病也只有認命的份兒。
直到20世紀早期,美國醫生凱斯·布林霍斯證實了多數血友病的致病原因:缺乏凝血因子VIII,即俗稱的八因子;不久,美國的生物化學家愛德溫·康恩發明了分離血漿成分的方法,成功從血液中提取到了凝血八因子。
凝血八因子是人類第一個攻克的罕見病成果。提取凝血因子最初需要人的血漿。二戰時期,戰場需求促進了全球血漿、血製品產業的興盛。
1931年成立的美國製藥企業百特(Baxter)順勢改行,由最初生產靜脈注射溶液轉身做起了集採存儲血液的專用容器,並順道生產血製品。上世紀60年代前後,百特開始生產八因子。
彼時,美國血製品行業早期亂象叢生,經常出現“血污染”醜聞,有不少患有血友病患者在使用血製品後感染了HIV或丙肝病毒。
據當時的調查記錄,血液污染的根源在於醫療工作人員、醫藥公司以及政府監督部門的相互勾結和依附。事實上,當時病毒滅活的不完善也是根本因素。
血友病患病群體並不算多,但政府和社會的背叛,讓他們空前團結。他們強烈譴責該事件中的相關利益方,呼籲更安全有效的血友病治療方法。
直到1983年《孤兒藥法案》推出,醫藥企業才完成了質變的飛躍。
02小病種,大產業
鑑於血液污染醜聞爆發,包括百特公司在內的入局者不得不考慮尋找新的增量。
1992年,百特研發的重組八因子產品上市,這是一種人工合成的八因子產品,不以血液為原料,徹底規避了血源污染的問題。
此後,各種類型的重組凝血因子產品紛紛登場。拜耳
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、輝瑞、諾和諾德也都加入到了同一賽道。賽諾菲也通過於2018年收購專攻血液罕見病治療的Bioverativ加入進來,而Bioverativ於2016年剝離自渤健(Biogen)。
2014年,在全球醫療醫藥競爭加劇的情況下,百特將自身的血製品業務剝離出來成為新公司百深(Baxalta)。2015年,獨立後的百深重組八因子產品銷售額達23.34億美元,市佔率達31.23%
同佈局在罕見病領域的夏爾公司(Shire),看到了百深在血友病領域的優勢。彼時,夏爾已在免疫系統疾病、遺傳疾病、神經系統疾病、胃腸道與內科疾病及腫瘤疾病有所佈局,這些也都是靠多年來不斷“買買買”成型的。夏爾的打算是,如果能在血液疾病領域插上自家旗幟,將有利於罕見病領域的拓深。
眾所周知,罕見病市場的吸引力並不在於其市場廣闊,而在於其增速遠快於整體醫療市場。2016年1月,夏爾以320億美元的價格正式達成了對百深的收購。高額的收購價格,使夏爾欠了一屁股債。
夏爾的窘境,被同樣看上罕見病市場的武田看到。2019年1月,武田以640億美元的價格將夏爾收入囊中,並藉此一腳踏入全球十大製藥公司之列。
時至今日,罕見病藥物領域還在不斷發生併購。2021年9月30日,默沙東以115億美元收購Acceleron製藥,後者的主要候選藥物是處於3期臨床試驗Sotatercept,這是針對進行性的、危及生命的肺動脈高壓的藥物。
2021年7月6日,阿斯利康(AZ)擬以390億美元收購Alexion公司獲歐盟委員會許可。Alexion是罕見病創新藥開發公司,其主要產品用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、非典型溶血性尿毒綜合徵、全身型重症肌無力和視神經脊髓炎譜系障礙。
03產業繁榮的背後
如今,儘管還有人血漿來源的八因子在用,但DNA技術開發的重組人凝血八因子才是血友病患者主要的救命依賴。在美國,大約75%的血友病患者使用重組八因子產品,美國人的消耗量也佔據了全球市場的46%。
目前,美國的八因子產量佔據全球的58%。歐洲為第二市場,其銷售和生產佔比分別為36%和28%。亞洲市場的這兩個數據分別為11%和10%
如今的八因子產業,被百特、拜耳、傑特貝林(CSL Behring)、輝瑞和基立福(Grifols)巨頭壟斷性佔據。
罕見病藥物研發最大問題是發病群體較小,很難進行透徹的病理研究,因而也就很難研發出對症的藥品。作為不那麼“罕見”的罕見病,血友病發病率也不超過萬分之一。
罕見病藥物的臨床試驗成本居高不下,要知道,每個成功上市的新藥僅臨床試驗一項就耗費約9300萬美元。
此外,罕見病的數據分享、每年疾病發作頻率、治療過程的
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長度以及患者流動性等都是臨床試驗難題。
藥企首先尋求政策助力。在重組凝血因子產品的研發過程中,《孤兒藥法案》也在不斷修正。自頒布以來,FDA對《孤兒藥法案》進行了近4次完善,還通過其它多種舉措來進一步刺激藥企研發孤兒藥的熱情。尤其在2017年,FDA發布了“孤兒藥現代化計劃”,要求在90天內處理超期孤兒藥資格申請。
審批時間縮短,也就意味著上市時間有望加快。這對於時間就是金錢的製藥企業來說,是創造收入的好機會。
除了《孤兒藥法案》,美國還從提供罕見病藥物的研究建議、稅收抵免、費用減免和市場獨占期保護等方面激勵企業研發積極性。
政策端扶持基調定下,自1983年以來,FDA授予的孤兒藥資格數量和批准的孤兒藥適應症逐年遞增。
有數據顯示,1983年到2020 年,美國FDA 共批准了800多個孤兒藥,平均每年批准23 個。其中2018 年批准數量高達94 個,為歷年最高。而1973 年至1983 年間,只有10種孤兒藥獲批上市。
NHS的這批血漿產品包含了凝血八因子,進口自美國,血漿來自美國4萬多名獻血者,其中不乏吸毒罪犯及攜帶有血液病毒的患者。
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血友病是人類最早發現的罕見病之一,人類已經與之鬥爭了近兩個世紀。有預測稱,2020年,全球人類凝血八因子市場規模為84億美元,且以3.0%的複合年增長率增長,預計到2027年將達到100億美元
這種藥物生產難度大、供應不足、價格昂貴。到了21世紀,更先進的血友病基因療法臨床試驗正在推進中。
得一斑窺全豹,血友病藥物開發史,也是罕見病藥物產業從無到有、從小到大的歷史。
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維多利亞子孫眾多,與歐洲皇室聯姻頻繁,因此血友病基因傳遍歐洲皇族。當時的德國國王、法國國王、俄國國王等都與英國皇室進行過通婚,導致整個歐洲皇室成員身上或多或少出現了“bug”。
血友病是一種遺傳性凝血功能障礙的出血液性疾病,患者通常為男性。在醫學蠻荒年代,血友病被視為“洪水猛獸”,因為稍有磕碰,身體就會受傷出血,而且很難停下來。
發展到最後,患者身體內部也會“自發性”出血,嚴重時可能會危及生命。
在那個時代,即便是皇室,面對血友病也只有認命的份兒。
直到20世紀早期,美國醫生凱斯·布林霍斯證實了多數血友病的致病原因:缺乏凝血因子VIII,即俗稱的八因子;不久,美國的生物化學家愛德溫·康恩發明了分離血漿成分的方法,成功從血液中提取到了凝血八因子。
凝血八因子是人類第一個攻克的罕見病成果。提取凝血因子最初需要人的血漿。二戰時期,戰場需求促進了全球血漿、血製品產業的興盛。
1931年成立的美國製藥企業百特(Baxter)順勢改行,由最初生產靜脈注射溶液轉身做起了集採存儲血液的專用容器,並順道生產血製品。上世紀60年代前後,百特開始生產八因子。
彼時,美國血製品行業早期亂象叢生,經常出現“血污染”醜聞,有不少患有血友病患者在使用血製品後感染了HIV或丙肝病毒。
據當時的調查記錄,血液污染的根源在於醫療工作人員、醫藥公司以及政府監督部門的相互勾結和依附。事實上,當時病毒滅活的不完善也是根本因素。
血友病患病群體並不算多,但政府和社會的背叛,讓他們空前團結。他們強烈譴責該事件中的相關利益方,呼籲更安全有效的血友病治療方法。
直到1983年《孤兒藥法案》推出,醫藥企業才完成了質變的飛躍。
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目前,美國的八因子產量佔據全球的58%。歐洲為第二市場,其銷售和生產佔比分別為36%和28%。亞洲市場的這兩個數據分別為11%和10%
如今的八因子產業,被百特、拜耳、傑特貝林(CSL Behring)、輝瑞和基立福(Grifols)巨頭壟斷性佔據。
罕見病藥物研發最大問題是發病群體較小,很難進行透徹的病理研究,因而也就很難研發出對症的藥品。作為不那麼“罕見”的罕見病,血友病發病率也不超過萬分之一。
罕見病藥物的臨床試驗成本居高不下,要知道,每個成功上市的新藥僅臨床試驗一項就耗費約9300萬美元。
此外,罕見病的數據分享、每年疾病發作頻率、治療過程的
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長度以及患者流動性等都是臨床試驗難題。
藥企首先尋求政策助力。在重組凝血因子產品的研發過程中,《孤兒藥法案》也在不斷修正。自頒布以來,FDA對《孤兒藥法案》進行了近4次完善,還通過其它多種舉措來進一步刺激藥企研發孤兒藥的熱情。尤其在2017年,FDA發布了“孤兒藥現代化計劃”,要求在90天內處理超期孤兒藥資格申請。
審批時間縮短,也就意味著上市時間有望加快。這對於時間就是金錢的製藥企業來說,是創造收入的好機會。
除了《孤兒藥法案》,美國還從提供罕見病藥物的研究建議、稅收抵免、費用減免和市場獨占期保護等方面激勵企業研發積極性。
政策端扶持基調定下,自1983年以來,FDA授予的孤兒藥資格數量和批准的孤兒藥適應症逐年遞增。
有數據顯示,1983年到2020 年,美國FDA 共批准了800多個孤兒藥,平均每年批准23 個。其中2018 年批准數量高達94 個,為歷年最高。而1973 年至1983 年間,只有10種孤兒藥獲批上市。